Le propofol est un agent hypnotique pur sans propriétés analgésiques. Il agit au niveau des récepteurs gabaergiques mais à des sites différents de ceux des benzodiazépines. L’effet hypnotique se manifeste successivement chez le sujet sain (anesthésie) par une anxiolyse, puis une amnésie et enfin une perte de conscience au fur et à mesure de l’accroissement des concentrations sanguines administrées. Ces effets concentration-dépendants se retrouvent dans le cadre de la sédation. Les concentrations nécessaires pour observer un score de Ramsay donné apparaissent dans le Tableau I. Barr et coll. ont établi un modèle pharmacocinétiques incorporant l’âge, le sexe, le poids et la taille comme covariables [2]. A partir de ce modèle, il est possible de déterminer les doses de propofol nécessaires au maintien d’une concentration sanguine désirée (Tableau I). On constate que le maintien d’une concentration donnée nécessite une diminution progressive des posologies au cours du temps. Une Administration à Objectif de Concentration (AIVOC) incorporant ce modèle permettrait automatiquement un tel ajustement de posologie.

Tableau 1 - Dose de propofol (mg/kg/h) nécessaire pour obtenir une concentration sanguine de propofol correspondant à un score de Ramsay donné chez un homme de 61 ans pesant 81 kg et mesurant 176 cm (d’après [2]).

Ces deux caractéristiques conditionnent le degré de maniabilité d’un agent de sédation. Le délai d’action dépend en partie de la constante pharmacocinétique ke0 qui traduit la vitesse de transfert de la molécule du sang vers les structures cibles (le système nerveux central dans le cas du propofol). Cette constante ke0 a été établie en se fondant sur l’évolution concomitante des concentrations artérielles et du recueil d’un signal électroencéphalographique, témoin de l’évolution des concentrations cérébrales du propofol. La constante ke0 règle les délais pour obtenir le pic d’effet après une administration en bolus et l’équilibre entre la concentration sanguine et la concentration cérébrale lors d’une Administration à Objectif de Concentration (AIVOC). Le propofol a un délai d’action plus rapide que le midazolam puisque son pic d’effet est observé à la 2e minute après un bolus et à la 5e minute pour le midazolam. La durée d’action dépend de deux phénomènes : la redistribution vers les compartiments périphériques et l’élimination. Hughes et coll. ont proposé au début des années 1990 un concept pharmacocinétique, la demi-vie contextuelle, plus à même de prédire les durées d’action que la classique demi-vie d’élimination terminale (T1/2ß) [3]. Cette notion peut être étendue à des niveau de diminution des concentrations quelconque. On parle alors de temps de décroissance. Les principales modifications pharmacocinétiques observées chez le patient de réanimation sont une augmentation des volumes de distribution et une diminution des capacités de métabolisation. Il s’ensuit que la demi-vie d’élimination du propofol, égale au rapport du volume de distribution sur la clairance métabolique, augmente très fortement de 5,9 à 31,3 h [4]. La demi-vie contextuelle augmente également progressivement avec la durée d’administration mais de façon moins spectaculaire (Figure 1). Elle demeure dans tous les cas inférieure à la T1/2ß et plus proche des délais de réveil cliniques en réanimation. Il existe une différence majeure entre le propofol et le midazolam (Figure 1).

L’atteinte hépatique ou rénale a peu d’effet sur la cinétique du propofol [6]. En revanche, la diminution du débit sanguin hépatique, situation fréquente chez le patient de réanimation (hypovolémie, bas débit cardiaque, ventilation mécanique, PEP.....), modifie très fortement cette cinétique [7]. L’hémorragie s’accompagne d’une diminution des volumes des compartiments périphériques et des clairances métabolique et intercompartimentales chez l’animal [8]. Les concentrations sanguines mesurées sont multipliées par deux pour une dose donnée de propofol. Il existe de plus une augmentation de la sensibilité d’origine pharmacodynamique puisque la concentration de propofol nécessaire pour observer un niveau d’indice spectral donné (BIS) est 2,7 fois moins importante en cas de choc hémorragique. Le facteur âge est également un facteur majeur de variation de la pharmacocinétique du propofol [9]. Une augmentation de la sensibilité d’origine pharmacodynamique est plus controversée dans la littérature [10, 11]. Les doses doivent être divisées par deux chez un patient de 80 ans par rapport au sujet jeune. Le propofol ne possède pas de métabolite actif et sa cinétique n’est pas modifiée par les médicaments agissant au niveau du cytochrome P450.

Figure 1 - Comparaison des temps de décroissance du propofol et du midazolam administré dans le cadre de la sédation en réanimation. La figure de gauche représente le temps nécessaire pour passer d’un score de Ramsay de 3 à 2 et la figure de gauche le temps nécessaire pour passer d’un score de Ramsay de 6 à 2. Ces simulations sont fondées sur les modèles pharmacocinétiques développés par Barr et coll et Zomorodi et coll [2][5].

Le propofol diminue de façon dose dépendante le débit sanguin et le métabolisme cérébral (CMRO2) dont il conserve le couplage. La pression intracrânienne (PIC) est abaissée. Il ne modifie pas l’autorégulation cérébrale et la réactivité au CO2. Ces effets bénéfiques ne s’observent qu’à la condition de maintenir la pression artérielle systémique. A noter cependant que des niveaux d’hypocapnie trop prononcés peuvent s’accompagner d’ischémie cérébrale.

Un effet antioxydant du propofol est démontré chez l’animal [12]. Cela peut être relié au fait que le propofol a une structure proche de la vitamine E.

Le propofol est réputé pour avoir un retentissement hémodynamique prononcé associant classiquement hypotension artérielle et ralentissement de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle est due à une vasodilatation artérielle et veineuse par effet direct sur la paroi des vaisseaux et indirect par sympatholyse rapide et intense.

Cette sympatholyse est plus prononcée au niveau du lit veineux que du lit artériel. L’effet inotrope négatif est plus débattu et semble accessoire excepté dans certaines situations cliniques (cardiomyopathies dilatées). La diminution de la précharge peut conduire en cas d’hypovolémie ou d’état de choc, situations fréquentes chez le patient de réanimation, à des collapsus majeurs voire des arrêts cardiaques [13]. Les sujets âgés démontrent un effet hémodynamique plus prononcé mais surtout plus retardé que les sujets jeunes [11]. L’effet dépresseur ventilatoire du propofol est souvent sous-estimé par rapport à l’effet hémodynamique. Il se manifeste par une diminution du volume courant, une augmentation de la fréquence ventilatoire avec atteinte de la mécanique abdominale pouvant aboutir à des apnées. Pour des concentrations de l’ordre de 1 ?g/ml, les paramètres ventilatoires ne sont pas significativement altérés. Cependant, même à ces doses de sédation, des altérations de la réactivité au CO2, à l’hypoxémie et des réflexes oro-pharyngés sont présents. Cette dernières propriété, si elle est favorable pour l’intubation trachéale, est en revanche délétère pour le maintien de la perméabilité et la protection des VAS en particulier chez les patients à risque (BPCO, patients obèses). Ces effets hémodynamiques et ventilatoires dépendent de la dose mais également de la vitesse d’injection [14, 15].

[Figure manquante]

Le propofol est une molécule non hydrosoluble qui est à l’heure actuelle diluée dans un solvant lipidique. Le plus couramment utilisé est l’Intralipide® qui incorpore des triglycérides à longue chaîne. Cette formulation s’accompagne d’une augmentation progressive des triglycérides sanguins après des administrations de plus de 3 jours. La formulation à 2 % ne s’accompagne pas d’augmentation significative des triglycérides après 50 heures d’administration [16] et diminue l’incidence de cet effet secondaire (de 20,4 à 3,9 %) lors de sédations plus prolongées [17]. Ces dyslipidémies pourraient expliquer certains cas de réaction pancréatique observées au cours de sédation par propofol. Une fraction des triglycérides à longue chaîne a été remplacée par des triglycérides à chaîne moyenne plus récemment (Lipuro®). Il n’a pas été observé de différence sur les niveaux de triglycérides entre le propofol-Lipuro® et le propofol 2 % Intralipide® au cours de sédations de durée moyenne (42 heures) si ce n’est une diminution plus rapide de leur concentration avec le propofol-Lipuro® à l’arrêt de l’administration [18]. Une formulation à 6 % a été étudiée chez l’enfant mais de façon très parcellaire [19]. Un tableau clinique particulier, traduit littéralement de l’anglais sous le nom de Syndrome du Propofol («Propofol-infusion syndrome» ou PRIS), a été rapporté chez un peu plus d’une vingtaine de patients. Cependant, son incidence est sans doute sous-estimée. Il a été initialement décrit chez l’enfant lors de l’administration de doses élevées de propofol dans un contexte septique Ce tableau associe une défaillance cardio-vasculaire souvent marquée par l’apparition brutale d’une bradycardie résistante au traitement et conduisant à l’arrêt cardiaque, une rhabdomyolyse, une insuffisance rénale et une acidose lactique prononcée. Il s’accompagne d’une hyperlipidémie et d’une infiltration graisseuse hépatique. Des cas similaires ont été plus récemment décrits chez l’adulte [20] lors de l’administration de doses importantes (> 5 mg/kg/h) et/ou pendant des durées prolongées dans un contexte septique, neurologique et traumatique chez des patients recevant également des catécholamines et/ou des corticoïdes. La physiopathologie est complexe et le terme de Syndrome du Propofol est sans doute erroné car cet hypnotique est plus un agent favorisant («trigger») qu’un agent causal unique et direct [21]. Le facteur précipitant le plus important est la maladie sous-jacente du patient. Tous les auteurs semblent cependant s’accorder sur le fait qu’il existe un déséquilibre entre apport et demande énergétique en particulier au niveau mitochondrial.

Le propofol pourrait entraîner une atteinte directe ou indirecte (par l’intermédiaire du métabolisme des acides gras) du muscle cardiaque et squelettique avec atteinte de la chaîne mitochondriale, Les catécholamines, les corticoïdes et la réponse inflammatoire systémique participent à ce déséquilibre. Tous les cas rapportés étaient secondaires à l’administration de doses importantes de propofol. Des concentrations très élevées de la forme libre du propofol ont été mesurées dans le sérum d’adultes atteints de ce syndrome [22]. Comment éviter la survenue d’un telle complication ? Chez l’enfant la réponse est claire puisque le propofol est contre-indiqué pour la sédation de l’enfant de moins de 15 ans. Du fait de la présence au cours de ces syndromes d’une hyperlipidémie, il pourrait être supposé qu’une formulation plus concentrée diminuerait le risque. Cependant des cas ont été rapportés avec la formulation à 2 % . A notre connaissance, aucun cas n’a été décrit avec le solvant à chaîne moyenne (Lipuro®). La principale mesure de prévention consistent à utiliser des doses modérées (< 5 mg/kg/h) pendant des durées limitées. Le choix d’autres agents de sédation est souhaitable en cas de situations à risque. L’association à des morphiniques permet de bénéficier de leur effet synergique et de réduire les doses nécessaires. Le risque d’escalade des doses chez le patient traumatisé crânien est envisagé plus loin. Une surveillance biologique (enzymes cardiaque et musculaire, lactate, lipides) est préconisée en cas d’administration de plus de 48 heures.

Tous les agents de la sédation modifient la réponse immunitaire et le propofol ne fait pas exception [23]. Cette altération touche la fonction des cellules immunocompétentes et la sécrétion des médiateurs de l’inflammation. Pour le propofol, le rôle du solvant semble important (triglycérides à longue chaîne) en diminuant les capacités du système réticulo-endothélial. Le propofol altérerait moins la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires que le midazolam lors des 48 premières heures de sédation [24]. Il est cependant difficile d’extrapoler ces résultats à la clinique du fait des objectifs contradictoires de l’immunomodulation : éviter une surproduction des médiateurs pro-inflammatoires tout en maintenant une fonction immunitaire cellulaire correcte.

Plusieurs cas d’infections secondaires à l’administration de propofol contaminé ont été rapportés dans la littérature. Le propofol commercialisé en France ne contient aucun conservateur. Expérimentalement, l’émulsion lipidique favorise la prolifération bactérienne et fongique. Il faut cependant observer un délai varient entre 6 et 16 heures pour que la multiplication apparaisse. Ce risque est plus important en réanimation du fait de la durée des perfusions et de l’atteinte de l’immunité des patients. Il est donc indispensable d’appliquer des consignes d’asepsie draconienne, de préparer les seringues extemporanément et de les utiliser en moins de 8 heures. L’utilisation de seringues pré remplies du fait de moindres manipulations participe à la diminution de ce risque.

Le propofol a été comparé à d’autres agents de la sédation dans une vingtaine d’études qu’il s’agisse de benzodiazépines, de morphiniques et plus récemment de la dexmédétomidine [1]. Nous ne résumerons que les résultats comparant le propofol et le midazolam. Pour des raisons didactiques nous distinguerons deux grandes indications : le «propofol-sédation» et le propofol-traitement.

La comparaison a porté sur 3 critères : la qualité de la sédation, les délais de réveil et les coûts. La qualité de la sédation a généralement été évaluée par le temps passé à un score de sédation souhaité (le plus souvent le score de Ramsay). Globalement il n’existe pas de différence majeure entre midazolam et propofol. En revanche, le propofol démontre un avantage certain lorsqu’il est nécessaire d’accroître transitoirement le niveau de la sédation (soins, kinésithérapie, pose de drains...). La qualité de la sédation n’est pas modifiée en fonction de sa durée : longue (plusieurs jours) ou courte (quelques heures postopératoires, chirurgie cardiaque par exemple). Les deux agents procurent une stabilité hémodynamique comparable avec cependant plus d’hypertension et de tachycardie avec le midazolam et plus d’épisodes d’hypotension avec le propofol. Certaines équipes ont pensé profiter de la maniabilité du propofol pour modifier le niveau de sédation en fonction du nycthémère avec augmentation du niveau de sédation pendant la nuit. Les résultats ont été paradoxalement contraires à ceux attendus : les sédations les plus légères étaient les plus à même d’induire un sommeil normal [25]. Les explications peuvent être multiples mais la principale est que les agents hypnotiques n’entraînent pas un sommeil physiologique électroencéphalographique. Les délais de réveil sont en revanche très différents entre les deux molécules. Les critères de jugement varient selon les études : obtention d’une réponse à l’ordre simple, d’un score de Ramsay à 3, extubation ou sevrage de la ventilation mécanique. Quel que soit le critère retenu, le propofol permet un réveil plus rapide que le midazolam. Cet avantage est encore plus prononcé en cas de sédation prolongée (> 72 heures). Cet avantage découle directement des valeurs des temps de décroissance précédemment envisagés. Il existe de plus un moindre variabilité interindividuelle des délais de réveil du fait de l’absence de métabolite actif et d’interaction médicamenteuses. La qualité du réveil est également meilleure tant sur le plan de la «clarté» que sur une moindre incidence d’état d’agitation [26].

La «clarté» et le calme du réveil permettent plus facilement un examen neurologique clinique précoce et fiable. Les études comparatives, prospectives et randomisées comparant le propofol au midazolam pour la sédation du patient traumatisé crânien sont rares et les associations thérapeutiques parfois curieuses par rapport aux habitudes françaises. Par exemple, le midazolam est un élément ancillaire administré sous forme de bolus en cas d’échec du morphinique ! De ces données parcellaires, il semble émerger le fait que le propofol permet un meilleur contrôle de la PIC que les morphiniques associés au midazolam (± curares). Cet effet est d’autant plus net que les niveaux de PIC sont élevés. Le maintien d’une hémodynamique systémique stable nécessite un plus grand recours aux amines pressives (en comparaison avec les morphiniques purs). L’utilisation de doses élevées de propofol pour contrôler des poussées d’hypertension intracrânienne expose au risque de survenue d’un syndrome du propofol précédemment décrit et l’on peut s’interroger sur son intérêt en agent unique dans cette indication. L’association au midazolam et les craniotomies de décompression permettent d’éviter l’escalade des doses [27]. Le propofol est également intéressant pour la sédation des états d’agitation, soit primaires (par exemple delirium tremens), soit secondaires à un syndrome de sevrage à l’arrêt d’autres types de sédation. Insistons que la première indication nécessite un cadre de réanimation et un monitorage adéquat.

Il existe plusieurs études de pharmaco-économie de la sédation par propofol en réanimation. Ces études proviennent essentiellement du continent Nord-Américain et sont difficiles à extrapoler à la situation française («Toute minute gagné vaut x dollars»). L’intérêt économique du propofol par rapport au midazolam se manifeste pour les sédations de courte durée et plus particulièrement postopératoires à la condition que le patient, une fois extubé, soit transféré dans une structure moins «coûteuse». Il est à noter que le morphinique associé peut devenir le frein à une extubation rapide. Ce bénéfice s’estompe avec la durée d’administration. Une idée intéressante est non plus d’opposer les deux agents mais de les associer. Une étude récente démontre l’intérêt d’une administration séquentielle de midazolam puis de propofol pour la sédation de longue durée [26]. Dans cette étude le propofol remplaçait le midazolam 24 heures avant le sevrage programmé. Il s’ensuivant une extubation plus rapide et une moindre incidence de syndrome de sevrage.

La donnée de la littérature des 10 dernières années permet de délimiter les indications préférentielles des deux principaux agents de la sédation en réanimation. Le propofol est particulièrement intéressant pour le sédations postopératoires de courte durée, pour la réalisation de gestes douloureux de courte durée et le traitement des états d’agitation. Le midazolam garde toute sa place pour les sédations de longue durée. L’association des deux agents est sans doute optimale chez le traumatisé crânien. Des administrations séquentielles midazolam-propofol et une administration en AIVOC sont des voies d’avenir.