Identification de 3 groupes de patients dans le sepsis grâce à l'analyse du transcriptome
Unsupervised Analysis of Transcriptomics in Bacterial Sepsis Across Multiple Datasets Reveals Three Robust Clusters.
Sweeney TE, Azad TD, Donato M, Haynes WA, Perumal TM, Henao R, Bermejo-Martin JF, Almansa R, Tamayo E, Howrylak JA, Choi A, Parnell GP, Tang B, Nichols M, Woods CW, Ginsburg GS, Kingsmore SF, Omberg L, Mangravite LM, Wong HR, Tsalik EL, Langley RJ et al.
Critical care medicine, mai 2018, volume 46, pages 915-925
Commentaire
Par Dr F. Huché (DESAR) et Dr J. Pochard (PH)
Introduction
Le sepsis reste une des causes de mortalité majeure ; néanmoins les différentes thérapeutiques testées dans les dernières années se sont révélées sans efficacité. L’analyse génomique a permis dans de nombreuses pathologies (cancer, asthme) d’identifier des sous-groupe différencier et de proposer des thérapies ciblées en fonction de l’appartenance à un de ces sous-groupes. L’objectif de cette étude est de tenter d’identifier des sous-groupes (« clusters ») de patients en se fondant sur l’analyse non supervisée du transcriptome de ces patients.
Matériel et méthode
Analyse rétrospective de 14 bases de données de transcriptomes (n=700) (microArray ou séquences d’ARN) de patients avec sepsis bactérien (dans les 48 premières heures) admis en réanimation ou aux urgences pour former une cohorte de découverte. Création d’un algorithme pour former une seule base de données complète. Validation des clusters retrouvés dans cette première analyse avec une cohorte de validation regroupant 9 bases de données indépendantes (n=600).
Résultats
Trois clusters robustes ont été retrouvé par l’analyse non supervisée, le nombre minimum de gênes analysés permettant d’isoler ces 3 clusters est de 500. Ces clusters ont été nommé inflammatoire, adaptatif et coagulopathique.
Le cluster adaptatif est caractérisé par une mortalité inférieure aux 2 autres clusters (8.1 versus 29.8% pour le cluster inflammatoire et 25.4% pour le groupe coagulopathie, p<0.05). Le cluster coagulopathie est associé à une augmentation de troubles cliniques de la coagulation.
Une analyse d’un groupe de 33 gênes d’intérêt permet de reclasser avec une corrélation de 83% les patients dans leurs clusters pour la cohorte de découverte. La répartition des clusters est identique dans la cohorte de validation en utilisant l’analyse de ces 33 gênes d’intérêt.
Conclusion et discussion
Il est possible d’isoler 3 clusters reproductibles de patients atteints de sepsis (inflammatoire, adaptatif et coagulopathique) expliquant l’hétérogénéité physiopathologique et pronostique des patients atteints de sepsis. Une analyse prospective semble nécessaire pour confirmer ces premiers résultats prometteurs.
Cet article est intéressant, il est le premier à proposer une étude de grande ampleur sur le transcriptome avec un algorithme unique pour minimiser les biais de mesures et de recueil.
Néanmoins cette méthode reste très nouvelle et très peu utilisable en pratique. La première limite de cette étude est l’analyse rétrospective des données. Aucun détail sur les délais d’analyse des données et de réalisation des techniques n’est donné. La gravité du sepsis réside dans le retard de la prise en charge. Néanmoins à la lumière des progrès en analyse génique bactériologique pour l’identification de plus en plus précoce des germes en cause dans les infections et l’adaptation toujours plus précoce des antibiotiques, une approche génique pouvant permettre l’adaptation à la situation clinique et à la prise en charge ciblée et spécifique pour chaque patient septique peut sembler prometteuse.
Abstract
OBJECTIVES: To find and validate generalizable sepsis subtypes using data-driven clustering.
DESIGN: We used advanced informatics techniques to pool data from 14 bacterial sepsis transcriptomic datasets from eight different countries (n = 700).
SETTING: Retrospective analysis.
SUBJECTS: Persons admitted to the hospital with bacterial sepsis.
INTERVENTIONS: None.
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: A unified clustering analysis across 14 discovery datasets revealed three subtypes, which, based on functional analysis, we termed "Inflammopathic, Adaptive, and Coagulopathic." We then validated these subtypes in nine independent datasets from five different countries (n = 600). In both discovery and validation data, the Adaptive subtype is associated with a lower clinical severity and lower mortality rate, and the Coagulopathic subtype is associated with higher mortality and clinical coagulopathy. Further, these clusters are statistically associated with clusters derived by others in independent single sepsis cohorts.
CONCLUSIONS: The three sepsis subtypes may represent a unifying framework for understanding the molecular heterogeneity of the sepsis syndrome. Further study could potentially enable a precision medicine approach of matching novel immunomodulatory therapies with septic patients most likely to benefit.
